GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène.

√  Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

√  Autosomes =  22 paires de chromosomes qui sont identiques dans les deux sexes.

√ Gonosomes  = chromosomes sexuels ( chromosome X et chromosome Y).

√  Le gène est l’unité d’information génétique. Le site physique où se situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des loci).

Allèles /  mutation / polymorphisme

√  Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus est dit homozygote. Un individu qui possède deux allèles différents à un même locus est dit hétérozygote.

√  Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la cellule ou de l’individu.

√  Le phénotype désigne les caractères observés. En génétique, il peut s’agir aussi bien d’un caractère non pathologique (groupes sanguins) que d’une maladie.

√  Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être génétique ou non (la rubéole contractée pendant la grossesse peut engendrer des anomalies congénitales).

√  A l’inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et ne s’expriment qu’au cours de la vie, on estime par exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découverte qu’à l’âge adulte.

DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ

Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour comprendre l’hérédité monogénique. Elles définissent les relations entre deux allèles situés au même locus sur les chromosomes homologues.

L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B est alors qualifié de récessif.

√  Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits

semi-dominants.

√  Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits

co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).

ARBRES GÉNÉALOGIQUES

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.

√  L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle "sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote.

√  En pathologie humaine, les situations où l'on observent des homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère.

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√  Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut de génération".

√  La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant :

nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes

-En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des facteurs de l'environnement.

-La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

Particularité de l’hérédité AD :

√  Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation.

Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.

Particularité de l’hérédité AD : Mosaïques germinales

√  Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages.

√  Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.

√  Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes.

√  L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.

Particularité de l’hérédité AR : Consanguinité

√ Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun.

√  Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et d'avoir des enfants homozygotes.

Le coefficient de consanguinité 

Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrice de la maladie.

La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes). 

Caractéristique de l'hérédité RLX

√   Seuls les garçons sont atteints.

√   Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la lignée maternelle.

√  Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n'observe jamais de transmission père-fils.

HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique hérédité DLX

√  Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie

 

√  En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons

 

√  Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2

 

√ Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reçoivent le gène muté; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils).

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote.

√  On distingue classiquement les anomalies de nombre qui résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal.

L’existence d’une très forte sélection de la conception à la naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les anomalies des autosomes, à l’exception de la monosomie X.

√ Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est de 60%.

A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une anomalie chromosomique.

√  Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances du sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21.

√  Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés.

Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l’organisme, ou en mosaïque.

Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie (présence d’un chromosome normal surnuméraire) ou une monosomie (perte d’un chromosome). On parle alors d’aneuploïdie.

Une non-disjonction est définie par le fait que deux chromosomes migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire lors d’une division méiotique maternelle ou paternelle.

ANOMALIES DE STRUCTURE

Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure.

√  Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou deux chromosomes, homologues ou non homologues, parfois davantage.

ANOMALIES D'UN CHROMOSOME

Délétions (del)

Elles résultent d’une cassure chromosomique avec perte du segment distal (délétion terminale), ou de deux cassures sur un même bras chromosomique avec perte du segment intercalaire (délétion intercalaire). Les délétions terminales supposent un mécanisme de restitution d’un télomère pour assurer la stabilisation du chromosome.

Chromosomes en anneau (r)

Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion.

Inversions (inv)

Elles sont dues à deux cassures sur le même chromosome, suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire.

Elles sont dites péricentriques si le centromère est compris dans le segment intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux cassures se sont produites sur le même bras chromosomique.

Isochromosomes (i)

Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d'un même chromosome avec perte de l’autre bras.

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES

Translocations

Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux.

Translocations robertsoniennes (rob)

Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les régions juxtacentromériques.

Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente d’un centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans leur forme équilibrée.

Les insertions (ins)

Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à l'intérieur d'un autre bras chromosomique. Elles résultent d'un mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur peuvent être un seul et même chromosome (insertion intrachromosomique). Le segment inséré peut conserver son orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation inverse.