3. CHIMIOTHERAPIE ANTIVIRALE

Elle est fondée sur l'introduction dans l'organisme de molécules de synthèse qui inhibent la multiplication virale. Elle ne vise pas directement les particules virales, métaboliquement inertes et dont les constituants ne peuvent être détruits sans risque pour les constituants cellulaires de l'hôte. La chimiothérapie antivirale a pour cible l’usine à virus, la cellule infectée, où elle prétend inhiber la synthèse des constituants viraux, sans altérer le métabolisme cellulaire normal, ce qui conduirait à une cytotoxicité. Les différentes étapes du cycle viral ciblées par la chimiothérapie sont illustrées ci-après par un schéma et quelques exemples de molécules antivirales.

3.1. Aciclovir (ACV, Zovirax®)

C’est le premier antiviral bien toléré et administrable par voie générale, mis au point par Gertrude Elion (Prix Nobel de médecine en 1988). Dans ce nucléoside artificiel analogue de la guanosine, le pentose est remplacé par une chaîne hydrocarbonée linéaire dépourvue de 3'OH. L’ACV est utilisé contre le virus herpes simplex et le virus de la varicelle et du zona.

Ce nucléoside est actif sous la forme de nucléotide triphosphate ACV-TP. Deux phénomènes font de l'ACV un produit à la fois très actif contre certains virus et peu toxique par voie générale :

1) La première phosphorylation en ACV-MP (monophosphate) est assurée par une enzyme virale, la thymidine kinase. Cela fait que l'ACV n'est activé que dans les cellules infectées.

2) L'ACV-TP inhibe de façon sélective l’ADN polymérase virale, sans interagir avec aucune des ADN polymérases cellulaires. Cette inhibition se fait de deux façons : de façon compétitive en tant qu’analogue de guanosine triphosphate ; par blocage de la réplication de l’ADN viral quand l'ACV-MP est incorporé dans la chaîne d'ADN, du fait du manque du radical 3'OH nécessaire à la liaison phosphodiester avec le nucléotide monophosphate suivant.

3.2. Azidothymidine (AZT, Retrovir®)

L'AZT, premier antiviral anti-HIV, est un nucléoside à base normale (thymine) mais à pentose modifié sans 3'OH. L'AZT nécessite, pour être active, une triphosphorylation en AZT-TP. La TI du HIV est spécifiquement sensible à l'AZT-TP avec deux mécanismes possibles d’inhibition :inhibition par compétition de la TI ou incorporation de l’AZT-MP dans l’ADN avec arrêt d’élongation de chaîne.

Une première différence avec l'ACV est que les trois étapes de phosphorylation de l’AZT sont toutes assurées par des kinases cellulaires. Une autre différence est que l'AZT-TP a une action parallèle sur l’ADN polymérase gamma (mitochondriale) de la cellule. Ces deux différences expliquent que l'AZT soit plus cytotoxique que l'ACV.

3.3. Autres exemples de molécules antivirales

Contre le HIV, ont été découverts et sont aussi utilisés en pratique clinique :

- les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI ou NNRTI en anglais) qui agissent spécifiquement sur le HIV-1 (et non sur le HIV-2) ;

- les inhibiteurs de la protéase du HIV (IP ou PI en anglais) ;

- les inhibiteurs de l’intégrase du HIV ;

- les inhibiteurs de la fixation du HIV sur son co-récepteur CCR5, tels que le maraviroc ;

- les inhibiteurs de la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique, tel que le T20, un peptide de synthèse qui bloque l’action fusogène de la glycoprotéine gp41.

Contre les virus grippaux, les inhibiteurs de neuraminidase, tels que le zanamivir et l’oseltamivir, bloquent la libération des particules virales à partir des cellules nfectées.

POINTS A RETENIR

 La structure des particules virales est simple, se limitant grossièrement à deux ou trois éléments : génome, capside et enveloppe (dans le cas des virus enveloppés

seulement).

Cette structure explique, en grande partie, l'épidémiologie des infections virales : les virus enveloppés sont plus fragiles, conservent moins bien leur infectiosité dans le

milieu extérieur, et sont transmis essentiellement dans des relations de proximité.

 Le génome viral est constitué soit d'ADN, soit d'ARN.

 La multiplication des virus se fait nécessairement à l'intérieur d'un hôte cellulaire et

sous le contrôle du génome viral : le cycle viral inclut plusieurs étapes dont l'attachement à un récepteur spécifique, la libération du génome viral dans la cellule,

la réplication des composants viraux, l'auto-assemblage des particules virales et leur

sortie hors de la cellule infectée.

 La chimiothérapie antivirale vise à inhiber le déroulement du cycle viral et se fonde

principalement sur des inhibiteurs spécifiques des enzymes codées par le génome

viral.