Travaux dirigés N°2 Pharmacologie moléculaire
Influence du pH sur l’absorption des médicaments
UNIVERSITE Dr Tahar Moulay- Saida
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Biologie
Pr.Miloud SLIMANI 1
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[H+] = Ka . ([AH]) / ([A-])
([H+] = Ka . ([Acide faible]) / ([Base conjuguée])
log ([H+] = log Ka + log ([AH]) / ([A-])
-log ([H+]) = - log Ka - log ([AH]) / ([A-])
Avec pH =- log [H+ ] et pKa= - log Ka
pH = pKa - log ([AH]) / ([A-]) ou pH = pKa + log (([A-]) /([AH]))
RCOOH ⇌RCOO⁻ + H⁺:
la constante d'acidité Ka = [RCOO⁻][H⁺]/[RCOOH] , plus Ka est grand, plus l'acide est fort.
pKa = - log Ka
L'équation chimique s'écrit : AH ⇌A-+ H+
AH : acide faible (non ionisé, non chargé , soluble dans les lipides):forme protonée
A-:Base conjugué ( ionisé, chargé , soluble dans l’eau ) : forme non protonée
Équation de Henderson-Hasselbalch:
La Constante d'acidité Ka = ([A-] + [H+ ]) / ([AH] )
les concentrations [A-], [H+] et [AH] sont exprimées en mol.L-1
Si pH < pKa alors [AH ] > [A-] : la forme acide est prédominante
Si pH = pKa alors [AH ] = [A-] : aucune forme ne prédomine par rapport à l'autre
Si pH > pKa alors [AH ] < [A-] : la forme basique est prédominante
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Équation de Henderson-Hasselbalch : Acide faible
pH = pKa + log ([A-]/[AH])
la base conjuguée (A-) et de l'acide faible (AH).
log ([A-]/[AH]) = pH - pKa
([A-]/[AH]) = ( 10 (pH - pKa ) /1 )
% ionisation = ([A-]/[AH + [A-]) * 100
Remplaçons : ([A-] par 10 (pH - pKa et et AH par 1 dans l’équation
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L'équation de Henderson-Hasselbalch : base faible
pH=pKa+ log ([B]/ ([BH+])
([B] / ([BH+] ) = 10 ( pH-pKa)
%ionisation= (([BH+]/ ([BH+] + [B] )) *100
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Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation :
.
Une augmentation de l'ionisation entraîne une diminution de la solubilité lipidique
Une diminution de la solubilité lipidique entraîne une diminution de la perméabilité
membranaire
Pourcentage d'ionisation faible : Cela signifie que la majeure partie du médicament est
sous forme non ionisée, donc plus facilement absorbée.
Pourcentage d'ionisation élevé : Cela signifie que la majeure partie du médicament est
sous forme ionisée, donc moins facilement absorbée
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Exercice 1:
Calculer le pourcentage d'ionisation d'un médicament faiblement acide à un pH de 2,5.
Le pKa du médicament est de 4,5.
[A-] : forme ionisée ( non protonée ) et [AH] : forme non ionisée ( forme protonée)
(([A-]) <<<<([AH])) , ce qui donne la forme non ionisée [AH]= 100- 0,99% = 99,01%
(le médicament est sous forme non ionisée à pH 2,5
pH < pKa alors [AH ] > [A-] : la forme acide [AH] non ionisée protonée est prédominante
Ou bien selon la Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation
Pour l’acide faible (x= - 1) : % ionisation = 100 / (1 + 10(pKa - pH)))
:% ionisation = 100 / (1 + 10(4,5- 2,5)) = 100/( 1 + 102 )
% ionisation = 100/ 101 = 0,99%
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Exercice2 : Calculer la fraction de médicament sous forme ionisée dans un tissu à un pH
de 7,7. le pKa du médicament de 8,7, qui est une base
Solution
Pour base faible : pH= pKa + log (( [B ]/ ([BH⁺]))
[B] : base faible ( forme non protonée )
[BH⁺] : acide conjuguée ( forme protonée )
Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation
Pour base faible ( x= 1) ,avec pKa = 8,7 et pH = 7,7
% Ionisé = (1 /(1 + 10+1(pH- pKa)))) x 100
% Ionisé = (1 /(1 + 10(7,7 –8,7))) x 100 ce qui donne % Ionisé = (1 /(1 + 10( –1)) x 100
% Ionisé [BH⁺] = 100 / 1,1 = 90,9 %
([BH⁺]))>>>[B]
[B] : forme non ionisée
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Exercice 3:
L'aspirine (acide acétylsalicylique), un acide faible avec un pKa d'environ 3,5.
L'amphétamine, une base faible avec un pKb d'environ 9,8.
Calculer le pourcentage d'ionisation de chacun des médicaments dans :
Un milieu acide (estomac) de pH 2
Un milieu basique (intestin) de pH 8
Estomac (pH 2) :
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 -1(2-3,5)) *100 , ce qui donne % ionisée = (100/( 1 + 10 1,5)
ce qui donne % ionisée = (100/( 32,623) = 3,06%
[% ionisation ≈ 3.16% , la forme non ionisée [AH] =100 % -3,06% = 96,94% ,
[A-] <<<< [AH]
Le pH étant inférieur au pKa, , l'aspirine sera majoritairement sous forme non ionisée (AH).
On peut estimer que le pourcentage d'ionisation sera faible.
Solution :
Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation
1. Aspirine (acide faible (x = - 1) , pKa = 3.5)
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Intestin (pH 8) :
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 -1(8-3,5)) *100 , ce qui donne % ionisée = (100/( 1 + 10 -4,5)
% ionisée = (100/( 32,623) ce qui donne % ionisée = (100/( 1,000032) =99,99%
(La forme ([BH⁺])) = 99.38 % ce qui donne la forme non ionisée [B] = 0,62 %
Milieu acide (pH = 2):
Le pH étant très acide, l'amphétamine sera presque entièrement protonée (BH⁺), forme
ionisée . Le pourcentage d'ionisation sous forme BH⁺ sera proche de 100%
2. Amphétamine (base faible, pKb = 9.8 , pKa + pKb = 14
Calcul du pKa : pKa = 14 - pKb= 14 - 9.8 = 4.2
Estomac (pH 2) : Amphétamine , une base faible ( x=1) ,pKa= 9,8
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 (pH-pKa)) *100 , ce qui donne % ionisée = (100/( 1 + 10 (2-4,2))
% ionisée = (100/( 1 + 10 (-2,2)) ce qui donne % ionisée = (100/( 1,0063) = 99,38%
% ionisation ≈ 99.99% , la forme non ionisée [AH] = 0,01 % ,[ A-] >>>>> [AH]
la forme ionisée est largement majoritaire au pH basique
Le pH étant supérieur au pKa, l'aspirine sera majoritairement sous forme ionisée (A⁻).
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ce qui signifie que l'amphétamine est majoritairement sous forme non protonée (B)
dans un milieu basique.
A pH 8, amphétamine sera majoritairement absorbée au niveau de intestin ( forme
non ionisée )
Le pH étant légèrement basique, l'amphétamine sera majoritairement sous forme non
ionisée (B).On peut estimer que le pourcentage d'ionisation sous forme BH⁺ sera faible.
Dans l'estomac:
L'aspirine est principalement sous forme non ionisée.
L'amphétamine est principalement sous forme protonée.
Dans l'intestin:
L'aspirine est principalement sous forme ionisée.
L'amphétamine est principalement sous forme non protonée.
Intestin (pH 8) :
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 (pH-pKa)) *100 , ce qui donne
% ionisée = (100/( 1 + 10 (8-4,2))
% ionisée = (100/( 1 + 10 (3,8 )) ce qui donne % ionisée = (100/( 6310,6) = 0,016%
(La forme ([BH⁺])) = 0,016% ce qui donne la forme non ionisée [B] = 99,98 %
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Question1 :
Si le pKa d'un médicament faiblement acide est de 6,4 et le pH du tissu infecté est de
8,4, la fraction du médicament sous forme ionisée sera :
a) 1% b) 10% c) 90,9% d) 99%
Acide faible :
Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 x(pH-pKa)) *100 ,avec x = -1 ( acide) et x=+1( base
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 -1 (8,4 -6,4)) *100 = (100/( 1 + 10 -2 )
%forme ionisée = (100/( 1 + -0,01 ) = 99%
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Question 2:
Si le pKa du médicament lidocaïne est de 7,9 et le pH du tissu infecté est
de 8,9, la fraction du médicament sous forme ionisée sera
a) 9 % b) 10% c) 90,9% d) 99%
base faible :
Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 x(pH-pKa)) *100 ,avec x = -1 ( acide) et x=+1( base
%forme ionisée = (1/( 1 + 10 1 (8,9 -7,9)) *100 = (100/( 1 + 10 1)
%forme ionisée = (100/( 11 ) = 9%
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Règle générale du calcul du Pourcentage d’ionisation :
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Acide faible (Aspirine :(acide acétylsalicylique)
pKa : 3,5
pH de l'estomac : 1,5
pH de l'intestin : 6,5
Calculez la fraction non ionisée de l'aspirine dans l'estomac.
Calculez la fraction non ionisée de l'aspirine dans l'intestin.
Déduisez où l'aspirine sera mieux absorbée.
Dans l'intestin (pH = 6,5) :
% Forme non ionisée ([AH]) = 1/( 1+ 10 (6,5-3,5))*100 = 0,099 %
% Fraction ionisée [A−] = 100 –0,099 = 99,90 %
L'aspirine sera principalement absorbée dans l'estomac, car sa fraction non
ionisée est beaucoup plus élevée dans ce milieu acide.
% Forme non ionisée ([AH]) = 1/( 1+ 10 (1,5-3,5))*100 =99%
% Fraction ionisée [A−] = 100 - 99% =1%
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Base faible (Codéine)
pKa : 8,2
pH de l'intestin : 6,5
pH sanguin : 7,4
Dans le sang (pH = 7,4) :
% Forme non ionisée ([B]) = ((10 (7,4-8,2))/( 1+ 10 (7,4-8,2)))*100 = 13,7%
% Fraction ionisée ([BH⁺]) = 100 - 13,7% = 86,3%
Conclusion :
Dans l'intestin, une faible fraction non ionisée de la codéine limite son
absorption passive. Cependant, la codéine est mieux absorbée dans des
conditions légèrement moins acides (pH proche de son pKa).
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Comparaison entre deux médicaments
Médicament 1 : Diclofénac (pKa = 4,0, acide faible)
Médicament 2 : Lidocaïne (pKa = 7,8, base faible)
pH de l'estomac : 2,0
pH de l'intestin : 6,5
Diclofénac (acide faible, pKa = 4,0) :
% ([AH]) = 1/( 1+ 10 (pH-pKa))*100
Dans estomac (pH = 2,0) : Fraction non ionisée (%) = 99 %
Dans l'intestin (pH = 6,5) :Fraction non ionisée (%) = 0,316%
Lidocaïne (base faible, pKa = 7,8) :
% ([B]) = ((10 (pH-pKa))/( 1+ 10 (pH-pKa)))*100
Dans l'estomac (pH = 2,0) : Fraction non ionisée (%) = 0 %
Dans l'intestin (pH = 6,5) : Fraction non ionisée (%) = 4,8 %
Le diclofénac est mieux absorbé dans l'estomac en raison de sa forte fraction non
ionisée (99 %).
La lidocaïne, en revanche, est mieux absorbée dans l'intestin, bien que sa
fraction non ionisée reste relativement faible
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LogP > 0 : le composé est plus lipophile
Si LogP < 0 : le composé est plus hydrophile
le LogP est essentiel pour prédire la perméabilité membranaire, l'absorption
intestinale et la distribution des xénobiotiques .
[composé dans la phase aqueuse]
logP =
[composé dans la phase organique]
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Effet d'un groupe méthyle (-CH₃) : Aniline / Toluidine
Aniline (C₆H₅NH₂) : logP = 0,90
o-Toluidine (ajout de -CH₃) : logP = 1,43
Effet d'un groupe chlore (-Cl) : Phénol / Chlorophénol
Phénol (C₆H₅OH) : logP = 1,46
p-Chlorophénol (ajout de -Cl) : logP = 2,4
Effet d'un groupe fluor (-F) : Benzène /Fluorobenzène
Benzène : logP = 2,13
Fluorobenzène (ajout de -F) : logP = 2,27
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Effet d'un groupe hydroxyle (-OH) : Ibuprofène /Hydroxyibuprofène
Ibuprofène : logP = 3,97 ; Hydroxyibuprofène (ajout de -OH) : logP = 2,50
Effet d'un groupe carboxyle (-COOH) : Benzène / Acide Benzoïque
Benzène :Log = 2,13 ; Acide benzoïque (ajout de -COOH) : logP = 1,87
Effet du groupe NO2 : Benzène / Nitrobenzène
logP (Benzène) = 2,13 ; Nitrobenzènze (ajout de NO2):log P = 1,86
Effet du groupe NH2 : Toluène / p-toluidine
log P (Toluène ) = 2,7 ; p-toluidine (Ajout de NH2): logP =1,4
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Les groupes polaires (-OH, -COOH, NO2 ,NH2 et les groupes ionisés comme
COO- ou NH3+) diminuent logP, rendant la molécule plus hydrophile,
Les groupes apolaires (-CH₃, éthyle (-C2H5) , méthyne =CH- , les noyaux
aromatiques , -Cl , -F ) augmentent logP, favorisant la diffusion membranaire
