UNIVERSITE Dr Tahar Moulay- Saida
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Biologie
Pr.Miloud SLIMANI
TD N° 4 DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES
Pr.Miloud SLIMANI
-La clairance :
La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du
médicament par unité de temps . Cela correspond à la capacité de l’organisme à éliminer
le médicament .
La clairance dépend du débit sanguin , de l’activité enzymatique , du pourcentage de
fixation du médicament aux protéines plasmatiques .Le sang traversant successivement
différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique
totale est la somme des clairances de chaque organe.
Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R), on a : CLT= CLH+ CLR.
-La clairance d’un organe: CL (L.h-1) = Q x E
avec Q = débit sanguin irriguant l’organe (l/mn ) et E = coefficient d’extraction :
Le flux sanguin hépatique est de 1,5 l/mn chez l'adulte de 70 kg.
Chez l'homme, les reins reçoivent ensemble environ 25% du débit cardiaque, soit 1,2 à
1,3 L / min chez un homme adulte de 70 kg
CL = Ke x Vd = (Ln 2/ T1/2) x Vd avec T1/2 = Ln2/Ke
Ke : constante d’élimination ; Vd :volume de distribution
Pr.Miloud SLIMANI
L’expression de la clairance rénale :
CL rénale = Q rx Er ; CL rénale = CL filtration + CL sécrétion - CL réabsorption.
Q = débit sanguin irriguant l’organe (L/mn ) et E = coefficient d’extraction :
Calcul de la clairance de filtration glomérulaire : CL FG = fu x DFG = fu x CLcreat
fu : fraction libre plasmatique
DFG : débit de filtration glomérulaire
CLcreat : clairance de la créatinine
La créatinine est un produit de déchet métabolique produit par les muscles. Les reins filtrent
la créatinine du sang et l'éliminent dans l'urine.
La clairance de la créatinine mesure la vitesse à laquelle les reins éliminent la créatinine du
sang, ce qui permet d'estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG).
Le DFG est un indicateur clé de la fonction rénale.
Débit de la Filtration Glomérulaire DFG = Clairance de la créatinine (CLcreat )
CLcreat = U.V / P
U = concentration urinaire de créatinine ( mmol/L ou x 1000 µmol/L)
V = débit urinaire (en ml / 24h soit 1440 min)
P = concentration plasmatique de créatinine (en µmol/l )
CLcreat (ml/min= U(x1000 µmol/l) x V (ml)
P (µmol/l) x 1440 𝐦𝐢𝐧
Pr.Miloud SLIMANI
Exercice3 :Après injection intraveineuse d’une dose 10 mg/kg d’un médicament à un
patient de 65 Kg on trouve une demie –vie plasmatique de 9 h et une concentration
plasmatique initiale égale à 30 mg/L (la concentration maximale).
En considérant un modèle mono compartimental calculer :
Calculer le volume apparent de distribution
Calculer la clairance totale d’élimination
Correction :
Dose de médicament administrée :D = 10 mg/Kg
Poids du patient : 65 Kg
Demi –vie : t1/2 = 9 h ; Une concentration initiale Co= 30 mg/L
-Le patient a reçu 10 x 65 = 650 mg de médicament
-le calcul du volume de distribution, Vd :
Vd = D/Co= 21,67 L
-la clairance totale CLt:
CLt= Vd x Ke et Ke = (Ln 2)/(t1/2 ) = (0,693 )/(9 ) = 0,077 h-1
donc CLt= 21,67 x 0,077 = 1,67L.h-1
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2-La fraction de la dose administrée éliminée sous forme inchangée dans les urines est
de 35 %.
Calculer la clairance rénale (CLr):
CLr= fe x CLtoù fe est la fraction de la dose administrée éliminée sous forme inchangée
dans les urines , fe = 35% = 0,35 et CLt= 1,67 L .h-1
CLr= 0,35 x 1,67 L .h-1 = 0,58 L .h-1
On peut déterminer la CL hépaique = CLtotate -CLrénale =1,67 L .h-1 - 0,58 L .h-1 = 1,09 L .h-1
On peut également calculer la CL hépaique , d’après énoncé on 35% de la dose administrée
éliminée sous forme inchangée dans les urines est de 35%, ce qui donne la dose
administrée éliminée sous forme inchangée au niveau hépatique est de 100% - 35% =
65% ; donc la CL hépaique = 0,65 x Cltotate = 0,65 x 1,67 L .h-1 = 1,09 L .h-1
3-Chez ce patient , la fraction libre plasmatique :( concentration non liée aux protéines
plasmatiques / concentration totale) de ce médicament est de 3.5 % ,
Et la clairance de la créatinine de ce patient était de 140 ml/min, calculer la clairance de la
filtration glomérulaire
CL FG = fu x CLcreat
La fraction libre plasmatique , fu = 3.5 % = 0,035 et la clairance de la créatinine ,
CLcreat = 140 ml/min.
clairance de la filtration glomérulaire(CL FG ) :CL FG = fu x CLcreat. = 4,9 ml /min
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4- La participation des trois processus : filtration glomérulaire , sécrétion tubulaire
et réabsorption tubulaire , dans l’élimination rénale de ce médicament :
CL rénale = CL filtration + CL sécrétion - CL réabsorption
La CLr= 0,58 L / h = 580 ml / 60 min = 9,67 ml /min
et CL FG = 4,9 ml /min(calculé précédemment )
CLr> CL FG , soit le médicament est filtré et sécrété , soit, il est filtré, sécrété et
réabsorbé mais, sécrétion > réabsorption.
Pr.Miloud SLIMANI
Exercice 4 :
Un sujet présentant une insuffisance rénale , on réalise la mesure de la clairance de la
créatinine :
Débit urinaire = 720 ml/24h
Concentration de la créatinine = 600 µmol/l
Concentration urinaire de créatinine = 49 mmol /L
Calculer la clairance de la créatinine
Correction :
Débit urinaire , V = 720 ml/24h , soit un débit urinaire ( ml /mn ) :
720ml /24 x 60 =720ml / 1440min = 0. 5 ml / min
Concentration de la créatinine , P = 600 µmol /L
Concentration urinaire de créatinine , U = 49 mmol/L = 49 .103µmol/L
Clairance de la créatinine , CLcreat = U . V / P
CLcreat = U . V / P = (0.5 ml/min x 49.103 µmol/l) / ( 600 µmol/l
CLcreat = 40.83 ml / mn = 0.68 ml /s.
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Temps (
heure)
Concentration sanguine (
mg/l)
1
2
3
4
6
8
12
24
1.81
1.64
1.48
1.34
1.10
0.90
0.60
0.18
la détermination des paramètres pharmacocinétiques par la méthode graphique
Exercice 5: Un médicament administré par la voie intraveineuse à la dose unique de
100 mg chez un homme de 70 Kg. Le tableau suivant donne les valeurs des concentrations
sanguines en fonction du temps pour un modèle mono compartimental :
La quantité totale de principe actif excrété sous forme inchangée dans les urines est
de 30mg.
En supposant que le reste de la dose a été éliminée par biotransformation dans le
foie , calculez la constante de vitesse d’élimination, la demi –vie d’élimination , la
clairance totale, hépatique et rénale, le coefficient d’extraction hépatique et la
fraction de la dose administrée par la voie orale qui échappe à la biotransformation
pré systémique , sachant que le débit sanguin hépatique est de 1.5L /mn.
Pr.Miloud SLIMANI
Correction :
La détermination de la constante d’élimination Ke par la méthode graphique :
Ln C = Ln Co–Ke. t
tracer la courbe Ln (C ) = f( t)
Temps (
heures)
Concentration sanguine
( mg/L)
x 100
Ln (concentration
)
( mg/L)
1
2
3
4
6
8
12
24
1.81
1.64
1.48
1.34
1.10
0.90
0.60
0.18
5,198
5,100
4,997
4,898
4,700
4,500
4,094
2,890
Pr.Miloud SLIMANI
C0 la concentration extrapolée au temps zéro , la valeur de l’intersection de la droite sur
l’ordonnée à l’origine , b = C0 =2 mg/L.
pente = tgα
Représentation graphique Ln [C]= f(t) , équation de la droite (Ln C = –Ke. t + Ln Co)
Sous la forme y = ax + b
La pente de la droite : a = - Ke = - 0,1004 ; Ke = 0.10 heure-1
[C0]
Pr.Miloud SLIMANI
La demi – vie d’élimination : t ½; t 1/2= Ln2 / ke = 0.69 /0.10 h-1 ; t ½ = 6.93 heures
Clairance totale : CLt= Ke .Vd , Vd (volume de distribution)
Vd = D0/ C0 .
D0: dose administrée = 100 mg ;
C0 = 2mg/l ( graphe) ; Vd = D0/ C0 = 100 mg/ 2mg.l-1 = 50 litres
La clairance totale : CLt= Ke .Vd
CLt= 0.10 heure-1 x 50 litres = 5 L /h
La clairance hépatique (Clh) et la clairance rénale (Clr) :
Puisque on trouve 30 mg de principe actif inchangé dans les urines ( énoncé) , et le reste de
la dose administrée (100mg) a été biotransformée au niveau hépatique ,soit 70 mg (70%).
CLt= Clh + Clr
Clh = 0.70 Clt et Clr = 0.30 Clt
CLt = 5 L /h
CLr= 0.30 x Clt = 0.30 x 5 l /h = 1.5 l/h
CLh = 0.70 Clt = 0.70 x 5 l /h = 3.5 l /h
On peut également déduire : CLh = CLt -CLr = 5L/H - 1.5 L/H = 3.5 L / H.
Pr.Miloud SLIMANI
Le coefficient d’extraction hépatique : Eh
Eh= (Clairance hépatique) /(débit sanguin hépatique ) = CLh/ Q.h
Q.h: Débit sanguin hépatique est de 1.5L /mn , qui correspond à 90 L / h
Clairance hépatique , CLh= 3.5 L / h
Le coefficient d’extraction hépatique : Eh= (3.5 L / h ) / (90 L / h) = 0.04
La fraction de la dose administrée par la voie orale qui échappe à la biotransformation
présystémique :
Le faible coefficient d’extraction hépatique ( E= 0.04 ) , ce médicament administré par la
voie orale ne subit pas une biotransformation pré systémique importante et ne diminue
pas de façon significative , la biodisponibilité F : F = 1- Eh= 0.96.
