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Chapitre :3
EVALUATION DE LA TOXICITÉ
•La toxicité d’une substance dépend de :
•1.La nature de substance
•2.la quan9té ingérée = dose
•3.la durée ou fréquence de consomma9on
•4.la sensibilité de l’individu
Evaluation de la toxicité0
Introduction
L’étude de la toxicité occupe une place centrale dans de nombreux domaines
scientifiques. En effet, elle concerne aussi bien les médicaments , les produits
chimiques industriels , les toxines naturelles d’origine végétale ou animale, sans
oublier les polluants environnementaux .de ce fait Comprendre la toxicité d’une
substance permet d’évaluer les risques pour la santé humaine et animale
La toxicité dépend donc de plusieurs facteurs qui déterminent l’intensité et la
nature de ses effets sur l’organisme
1. La nature de la substance
Chaque substance possède des propriétés chimiques et biologiques spécifiques qui
déterminent son degré de toxicité. Certaines substances sont naturellement plus toxiques que
d'autres. Par exemple :
•Les métaux lourds (mercure, plomb) sont très toxiques même à faibles doses.
•Les médicaments peuvent être bénéfiques à faible dose mais toxiques en cas de surdosage
(ex : paracétamol).
•Les toxines naturelles (venin de serpent, champignons toxiques) ont des effets nocifs
immédiats
EVALUATION DE LA TOXICITÉ
vLa classificaBon des substances toxiques
On peut classer les substances toxiques selon leur origine et leur mode d’acBon
La nature chimique et physique d’une substance détermine son degré de toxicité et la
manière dont elle affecte l’organisme. Plusieurs éléments entrent en jeu :
vMode d’ac)on des substances toxiques :
1. Toxiques corrosifs et irritants : Acides, bases fortes, qui provoquent des brûlures et des
lésions des 8ssus.
2. Toxiques asphyxiants : Monoxyde de carbone (CO) qui empêche l’oxygéna8on du sang.
3. Toxiques neurotoxiques : Mercure, plomb, alcool, perturbent le système nerveux.
4. Toxiques hépatotoxiques et néphrotoxiques : Certains médicaments ou toxines
affectent le foie (paracétamol) et les reins.
5. Toxiques cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques : Substances favorisant le cancer
(benzène), les muta8ons géné8ques (radia8ons ionisantes) ou affectant la reproduc8on
(pes8cides).
vOrigine des substances toxiques :
1. 1.Substances naturelles : Toxines végétales (champignons toxiques), venins
d’animaux (serpents, araignées), toxines bactériennes (toxine botulique).
1.2.Substances chimiques : Produits industriels (solvants, pes8cides, métaux
lourds), médicaments, drogues.
B. Les propriétés physico-chimiques influençant la toxicité
Plusieurs caractéris-ques chimiques et physiques d’une substance influencent sa dangerosité :
1.Solubilité :
1. Les substances liposolubles (solubles dans les graisses) comme certains pes-cides
s’accumulent dans les -ssus adipeux et restent longtemps dans l’organisme
(bioaccumula-on).
2. Les substances hydrosolubles (solubles dans l’eau) sont souvent éliminées plus rapidement
par les reins.
2.Taille et structure moléculaire :
1. Les nanopar-cules peuvent pénétrer plus facilement dans les cellules et le cerveau.
2. Certaines substances ressemblent à des composés naturels du corps et perturbent son
fonc-onnement (ex : perturbateurs endocriniens).
3.RéacAvité chimique :
Les substances très réac-ves (radicaux libres, oxydants puissants) peuvent endommager les
cellules et l’ADN.
4.Stabilité :
Une substance instable peut se transformer en produit encore plus toxique (ex : nitrates →
nitrites dans l’organisme).
2. la quan'té ingérée :La dose
.
La dose correspond à la quantité d’une substance absorbée par un organisme. Elle est
généralement exprimée en mg/kg/j ou mol/kg/j.
En général, plus la dose augmente, plus l’intensité et la variété des effets toxiques s’accentuent. Ce
phénomène est connu sous le nom de relation dose-effet, qui décrit le lien entre le niveau
d’exposition et l’intensité de la réponse biologique
Relation dose-effet
La relation dose-effet décrit la manière dont une substance toxique influence un organisme en fonction
de la dose administrée. Elle mesure l'intensité de l'effet observé en réponse à une augmentation de la
dose.
•L'effet : réponse physiologique, biochimique ou comportementale causée par la substance.
•Corrélation dose-effet : plus la dose est élevée, plus l'effet est marqué.
Exemple : Toxicité du mercure sur les poissons
Si l'on expose des poissons à différentes concentrations de mercure :
•À faible dose, on observe un stress cellulaire.
•À dose moyenne, des troubles neurologiques apparaissent.
•À forte dose, la mortalité augmente.
Ici, l'effet s’intensifie avec la dose, montrant une relation dose-effet croissante
2.2 Relation entre la dose et effet
À chaque dose correspond un degre0
d’intensite0 pour un effet toxique
apparaissant chez l’organisme qui reçoit
cette dose. Plus la dose est élevée plus
l’intensité de l’effet est forte.
Exemple: si une personne inhale
accidentellement une substance très volatile,
la manifestation des effets toxiques dépend de
la quantité de vapeurs inhalées et du seuil
d’apparition de ces effets Ainsi, au delà de la
dose seuil (la quantité tolérable), la gravité de
l’intoxication augmente proportionnellement
à la dose inhalée..
Relation dose-effet
Relation Dose-Réponse
La relation dose-réponse analyse la proportion des organismes affectés par une substance en
fonction de la dose. Elle s'intéresse à la fréquence de réponse plutôt qu'à l'intensité
individuelle.
Relation dose-réponse : à chaque dose correspond une fréquence d’apparition de l’effet
toxique dans une population donnée. Plus la dose augmente, plus le nombre d’individus
touchés augmente.
Remarques :
•La relation dose-effet permet d’évaluer la toxicité d’un produit.
•La relation dose-réponse permet d’identifier les groupes sensibles et tolérants au seind’une
population exposée
Exemple : Effet d’un pesticide sur des grenouilles
Si l'on administre un pesticide à une population de grenouilles :
•À 1 mg/L, 10% des grenouilles meurent.
•À 5 mg/L, 50% meurent
•À 10 mg/L, 90% meurent.
Cela montre une réponse populationnelle en fonction de la dose
2.3.La relation dose-réponse
Définition
La relation dose-réponse désigne la relation
entre la dose et le pourcentage d'individus
présentant un effet spécifique. A chaque dose
correspond une fréquence d’apparition (le
nombre de personne touchée dans une
population) d’un effet toxique dans une
population donnée. Plus la dose est élevée, plus
cette fréquence augmente et c’est ce qu’on
appelle la relation dose-réponse.
Il est essentiel pour la toxicologie d'établir les
relations dose-effet et dose-réponse. Elles
permettent de fixer des concentrations limites à ne
pas dépasser (les valeurs toxicologiques de
référence )
.
À chaque dose correspond un degre0 d’intensite0 pour un effet toxique apparaissant chez
l’organisme qui reçoit ce8e dose. Plus la dose est élevée plus l’intensitéde l’effet est forte
c’est ce qu’on appelle la rela?on dose-effet. A chaque dose correspond une fréquence
d’appari?on (le nombre de personne touchée dans une popula?on) d’un effet toxique
dans une popula?on donnée. Plus la dose est élevée, plus ce8e fréquence augmente et
c’est ce qu’on appelle la rela?on dose-réponse.
Relation dose-effet Relation Dose-Réponse
La toxicité d’une substance est sa capacité à produire des effets nocifs à un
organisme vivant selon la dose, la fréquence et la durée d’exposition, temps
d’apparition des signes cliniques. On distingue cliniquement trois formes
essentielles de toxicité illustrées
3.1.la toxicité aiguë
3.2.la toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique)
3.3.la toxicité à long terme(ou chronique).
3.la durée ou fréquence de consommation (formes de toxicité)
C’est une exposition de courte durée et d’absorption rapide du toxique par voie
cutanée, pulmonaire ou buccale d’une dose unique ou multiples ne dépassant pas
24 heures en général les manifestations d’intoxications se développent rapidement,
L’évaluation de toxicité aigüe d’une substance peut être réalisée par plusieurs types
d’études
•Études expérimentales in vivo, qui utilisent des animaux.
•Études in vitro, effectuées sur des cultures cellulaires ou tissulaires.
•3.1.Toxicité aiguë :
A/Test de toxicité aiguë
•la DL50 (la dose létale 50) = estimation statistique d’une dose unique de produit
supposée tuer dans un délais de 14 jours la mort de la moitié des animaux
50% mis en expérience dans une même espèce animal. Elle est exprimés en mg
de substance /kg de poids corporel.
•Elle est déterminée en administrant la substance à des groupes d’animaux
(souvent des rats ou des souris) à des doses croissantes. Cette mesure permet
d’estimer la dangerosité d’un produit et d’établir des seuils de sécurité pour
son utilisation.
•Les conditions expérimentales sont à préciser :« espèce, sexe, la dose, le nmbr de
lots, la voie d’administration, …»
la CL50 (Concentration létale 50) : Lorsqu’un toxique est inhalé, on parle de
CL50 pour définir la concentration de cette substance dans l’air qui entraîne la
mort de 50 % des animaux testés.
Détermination de la dose létale 50 (DL 50)
La courbe représente la relation entre la dose administrée d’une substance toxique et
le pourcentage de mortalité observé chez les animaux d’expérimentation.
Au fur et à mesure que la dose augmente, la proportion d’animaux morts augmente
progressivement, traduisant La dose létale 50 (DL₅₀) correspond au point de la courbe où 50
% des animaux exposés meurent.
Cette valeur constitue un indicateur de la toxicité aiguë :
•plus la DL₅₀ est faible,plus la substance est toxique ;
•à l’inverse, une DL₅₀ élevée traduit une toxicité moindre.
la DL50 (la dose létale 50)
ØSélec&on de l’espèce animale
Dans les études toxicologiques visant à déterminer la dose létale
50 (DL₅₀), les espèces les plus couramment u@lisées sont le rat et
la souris, deux rongeurs choisis pour :
üleur faible coût d’entre@en,
übesoins nutri@fs modestes
üfacilité de manipula@on,
üpe@te taille et à leur cycle de reproduc@on court.
Toutefois, dans certains cas, une autre espèce animale non
rongeur peut être retenue lorsque les voies ou mécanismes
métaboliques du rat et de la souris diffèrent significa@vement
de ceux observés chez l’être humain.
Øla Voie d’administra&on
La substance à tester est généralement administrée selon deux voies dis&nctes :
•la première reproduit la voie d’exposi&on humaine réelle (orale, cutanée, respiratoire, etc.),
•la seconde est choisie de manière à assurer une biodisponibilité complète de la substance, afin de
mieux évaluer sa toxicité intrinsèque (voies: IV,IP,SC)
B/Dispositif expérimental
ØProtocole expérimental
Pour la détermination de la dose létale 50 (DL₅₀):
•une gamme d’au moins six doses est sélectionnée.
•Les lots expérimentaux sont constitués chacun de dix animaux homogènes, c’est-à-dire
comparables sur le plan de l’espèce, de la souche, du sexe, de l’âge et du poids
corporel.
Chaque lot d’animaux recevra une dose de la substance à tester mais la dose diffère d’un
lot à un autre afin que le pourcentage de mortalité varie entre 0 et 100. On construit
ensuite la courbe donnant le pourcentage de mortalité en fonction de la dose, On déduit la
DL50 par des moyens statistiques.
ØDurée d’observation
Après l’administration, les animaux sont suivis pendant une période de 14 jours afin
de relever toute manifestation de toxicité ou tout décès.
En cas d’apparition de signes cliniques persistants ou retardés, la période
d’observation peut être prolongée jusqu’à ce que les symptômes disparaissent ou se
stabilisent.
C/Limites de la DL50
L'indice DL50 sert fréquemment pour exprimer la toxicité aigüe. Il a cependant une
valeur très limite, car il ne concerne que la mortalite= et ne donne aucune information sur
les mécanismes en jeu et la nature des lésions. Il s’agit d’une appréciation grossière et
préliminaire, qui peut très influencée par plusieurs facteurs tels l’espèce animale, le sexe,
l’âge, le moment de la journée.
D/Intérêt du calcul de la DL₅₀
La détermination de la DL₅₀ constitue un indicateur fondamental pour classer les substances
chimiques selon leur degré de toxicité aiguë.
Cette classification repose notamment sur l’échelle de Hodge et Sterner, qui permet de situer
chaque produit dans une catégorie toxicologique (extrêmement toxique, très toxique,
modérément toxique, etc.) en fonction de la dose entraînant la mort de 50 % des animaux
exposés.
Les groupes d’animaux reçoivent des doses différentes comme suit :
➡On obtient ainsi une courbe sigmoïde montrant que la DL50
est d’environ 100 mg/kg, car c'est à cette dose que 50% des
rats sont morts.
Dose (mg/kg) Nombre de rats
testés
Nombre de morts
Mortalité (%)
10 10 00%
50 10 220%
100 10 550%
200 10 990%
500 10 10 100%
Exemple 2 : Test de toxicité d’un pesticide sur des rats
Un laboratoire teste la toxicité aiguë d’un pesticide chez le rat. Les groupes
d’animaux reçoivent des doses différentes comme suit :
3.2. La toxicité sub-aigüe
Elle correspond à un stade d’exposition intermédiaire de l’ordre de 3mois àla différence de la
toxicité aigüe. Elle permet d’identifier et donc prévoir les organes cible sur lesquelles le
xénobiotique peut exercer son action (ex : effets indésirables).
. Principe:on administre à 1 lot d’animaux 1 dose JOURNALIERE de la
substance à tester pendant une durée qui correspond à 10% de sa vie .
- pendant cette durée : on étudie la croissance, la reproduction et le
comportement des animaux.
-au terme du traitement : on tue les animaux et on examine les tissus pour voir
les lésions éventuelles.
Intérêt : on obtient des informations sur les risques d’une exposition REPETEE
(mais sur une durée courte) à telle substance toxique et sur les EFFETS
CUMULATIFS possibles.
3.3.Toxicité chronique
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•Détermina*on de la dose sans effet (DSE)
La DSE (dose sans effet) = quan*té maximale de substance toxique qui
peut être ingérée par un animal quo*diennement, pendant toute sa vie,
sans provoquer de troubles physiologiques (en mg/Kg de poids
corporel).
No observed effect level (NOEL)
Il s’agit de la dose qui, après administra*on répétée pendant une
période prolongée (30 jours à 2 ans), ne provoque aucun effet anormal
(biochimique, microscopique, macroscopique ou clinique) chez des
mammifères testés (rat, chien). Elle s’exprime en mg/kg/j.
EVALUATION DE LA TOXICITÉ
•Etablissement des doses journalières admissibles (= DJA) Elle est calculée à
par<r de la DSE
DJA humaine = DSE / 100 (en mg/Kg de poids corporel)
-Un facteur x 10 = facteur spécifique : on suppose que l’espèce humaine
est 10 fois plus sensible que l’espèce animale testée la plus sensible.
- Un facteur x 10 = facteur de sécurité individuel : dans un groupe
humain, tous les individus n’ont pas la même sensibilité; certains
peuvent être 10 fois plus sensibles que la moyenne (enfants, femmes
enceintes, personnes âgés,…)
EVALUATION DE LA TOXICITÉ
•A) Facteurs biologiques
•Âge !"#$%"$&'(&)%"$)"*$%"+$,%-&&$%"./0$%"%-&)"%-12$&)"+*1%"21*&0,(3*$%"(14")-4561$%7
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G&$ insuffisance hépa?que ;585&1$"*(";0)-45:(>-&"9"(::181*(>-&";$"80;5:(8$&)%"-1"80)(14"
<$47"+*-83I"8$,:1,$?7
G&$ insuffisance rénale $8+J:A$"*=0*585&(>-&";$"&-83,$14")-4561$%"AK;,-%-*13*$%7
#$%"+$,%-&&$% immunodéprimées <LMNI":(&:$,I"$):7?"%-&)"+*1%"%$&%53*$%"(14"$B$)%";$%"+-**1(&)%"
-1";$%"(/$&)%"5&'$:>$147
4.Sensibilité de l’Individu
B) Facteurs environnementaux et comportementaux
•Alimenta5on : Une alimenta+on riche en an+oxydants peut réduire certains
effets toxiques.
•Exposi5on professionnelle : Certains travailleurs sont exposés à des produits
toxiques plus fréquemment.
•Interac5ons médicamenteuses : Certains médicaments peuvent augmenter ou
diminuer l’effet toxique d’une substance.
•Mode de vie : Tabagisme, consomma+on d’alcool et exposi+on à la pollu+on
influencent la sensibilité aux toxiques.
4.Sensibilité de l’Individu
